MCP-1 Levels are Associated with Cardiac Remodeling but not with Resistant Hypertension / Níveis de MCP-1 estão Associados com Remodelamento Cardíaco mas não com Hipertensão Resistente

Abstract Background: Hypertension is a chronic, low-grade inflammation process associated with the release of cytokines and development of target organ damage. Deregulated monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) levels have been associated with high blood pressure and cardiovascular complications; however, the mechanisms involved are complex and not fully understood. Objective: This study aimed to compare the levels of MCP-1 in patients with resistant (RH) versus mild-to-moderate (HTN) hypertension and their association with the presence or absence of left ventricular hypertrophy (LVH) in all hypertensive subjects. Methods: We enrolled 256 hypertensive subjects: 120 RH and 136 HTN, investigating the relationship between circulating MCP-1 levels and blood pressure, biochemical data, hematologic profile, and cardiac damage within the RH and HTN groups. Plasma MCP-1 levels were measured by ELISA and LVH was assessed by echocardiography. Results: We found no difference in MCP-1 levels between RH and HTN subjects. On the other hand, we encountered lower MCP-1 levels in patients with LVH (105 pg/mL [100 - 260 pg/mL] versus 136 pg/mL (100 - 200 pg/mL), p = 0.005, respectively] compared with those without LVH. A logistic regression model adjusted for body mass index (BMI), age, race, aldosterone levels, and presence of diabetes and RH demonstrated that median levels of MCP-1 (2.55 pg/mL [1.22 - 5.2 pg/mL], p = 0.01) were independently associated with LVH in the entire hypertensive population. Conclusion: Since MCP-1 levels were similar in both RH and HTN subjects and decreased in hypertensive patients with existing LVH, our study suggests a possible downregulation in MCP-1 levels in hypertensive individuals with LVH, regardless of hypertension strata.

Resumo Fundamentos: A hipertensão arterial é um processo crônico de baixo grau inflamatório, associado com liberação de citocinas e desenvolvimento de lesão em órgãos-alvo. A desregulação dos níveis de proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1) tem sido associada com elevação da pressão arterial e complicações cardiovasculares; porém, os mecanismos envolvidos são complexos e ainda não foram inteiramente elucidados. Objetivo: O objetivo deste estudo foi comparar os níveis de MCP-1 em pacientes com hipertensão resistente (HR) versus pacientes com hipertensão de grau leve a moderado (HAS) e sua associação com a presença ou ausência de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) em todos os indivíduos hipertensos. Métodos: Foram incluídos 256 indivíduos hipertensos: 120 com HR e 136 com HAS. Foi investigada a relação entre os níveis circulantes de MCP-1 e pressão arterial, dados bioquímicos, perfil hematológico e dano cardíaco nos grupos HR e HAS. Os níveis plasmáticos de MCP-1 foram medidos por ELISA e a HVE foi avaliada por ecocardiografia. Resultados: Não encontramos diferença nos níveis de MCP-1 entre indivíduos com HR e HAS. Por outro lado, encontramos níveis mais baixos de MCP-1 em pacientes com HVE (105 pg/mL [100 - 260 pg/mL] versus 136 pg/mL [100 - 200 pg/mL], respectivamente, p = 0,005] em comparação a pacientes sem HVE. Um modelo de regressão logística ajustado para o índice de massa corporal (IMC), idade, raça, níveis de aldosterona e presença de diabetes e HR mostrou que os níveis medianos de MCP-1 (2,55 pg/mL [1,22 - 5,2 pg/mL], p = 0,01) estiveram independentemente associados com HVE em toda a população de hipertensos. Conclusão: Como os níveis de MCP-1 foram semelhantes em indivíduos tanto com HR quanto HAS e estiveram diminuídos em pacientes hipertensos com HVE, nosso estudo sugere uma possível redução nos níveis de MCP-1 em indivíduos hipertensos com HVE, independe do grau da hipertensão.

Body mass index as a determinant for metabolic-related changes in resistant hypertension / Índice de massa corporal como fator determinante de alterações metabólicas na hipertensão arterial

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Obesity is a common feature of resistant arterial hypertension (RHTN) and it is considered a strong risk factor for the lack of blood pressure control. Moreover, increased aldosterone levels have been associated with impaired glucose metabolism and may interact with adipose tissue deregulating inflammatory adipokines such as leptin. This study aimed to verify the influence of obesity in aldosterone and leptin plasma levels as well as in markers ofglucose metabolism in RHTN subjects. METHODS: Ninetyone resistant hypertensive patients were divided into two subgroups by the mean body mass index (BMI): (i) a more obese (OBS, N=41, BMI>31.5kg/m2) and (ii) a leaner group (LNR,N=50, BMI<31.5kg/m2). We determined body composition by bioimpedance (BIA 450). Fasting glucose, glycated hemoglobin (HbA1c) as well as aldosterone (radioimmunoassay) and leptin (enzyme immunoassay) levels were also evaluated. RESULTS: OBS subgroup showed altered glucose metabolism by fasting glucose (129±48 vs. 107±32mg/dL, p=0.04) and glycated hemoglobin (7.6±2.3 vs. 6.8±1.9%, p=0.03). Plasma aldosterone (137.9±102.0 vs. 92.6±67.9pg/ml, p=0.03) as well as leptin levels (24.4±17.2 vs. 36.4±23.5ng/ml, p=0.01) were also higher in OBS compared with LNR group. Multiple linear regression indicated that glucose level is independently associated with obesity in RHTN patients. CONCLUSIONS: Our findings demonstrated that a greater body mass index may be determinantfor deregulating glucose metabolism as well as aldosterone and leptin levels in resistant hypertensive subjects.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVO: A obesidade é uma característica comum da hipertensão arterial resistente (HAR) e é considerado um forte fator de risco para a falta de controle da pressão arterial. Além disso, o aumento dos níveis de aldosterona tem sido associado ao prejuízo do metabolismo da glicose e pode interagir com o tecido adiposo desregulando adipocinas inflamatórias, tais como a leptina. Este estudo teve como objetivo verificar a influência da obesidade nos níveis plasmáticos de aldosterona e leptina, bem como nos marcadores do metabolismo da glicose em indivíduos com hipertensão arterial resistente. MÉTODOS: Noventa e um pacientes foram divididos em dois subgrupos pela média de índice de massa corporal(IMC): (i) obesos (OBS, N=41, IMC>31,5kg/m2) e (ii) não obesos (nOBS, N=50, IMC<31,5kg/m2). Nós determinamos a composição corporal por bioimpedância (BIA 450). A glicemia de jejum, a hemoglobina glicada (HbA1c), bem como os níveis plasmáticos de aldosterona (radioimunoensaio) e leptina (ensaio imunoenzimático) também foram avaliados. RESULTADOS: O subgrupo OBS apresentou o metabolismo da glicose alterado pela glicemia de jejum (129±48 vs. 107±32mg/dL, p=0,04) e hemoglobina glicada (7,6±2,3 vs. 6,8±1,9%, p=0,03). Os níveis de aldosterona (137,9±102,0 vs. 92,6±67,9pg/ml, p=0,03), assim como os de leptina (24,4±17,2 vs. 36,4±23,5ng/ml, p=0,01)também estavam mais elevados em OBS quando comparados ao grupo nOBS. A análise de regressão linear múltipla indicou que o nível de glicose foi independentemente associado à obesidade em pacientes hipertensão arterial resistente. Conclusões: Nossos resultados demonstraram que o índice de massa corporal pode ser determinante para desregular o metabolismo da glicose, bem como os níveis de aldosterona e leptina em indivíduos hipertensos resistentes.

Effects of PDE type 5 inhibitors on Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Resistant Hypertension / Efeitos dos Inibidores da PDE do Tipo 5 sobre a Disfunção Diastólica Ventricular Esquerda na Hipertensão Arterial Resistente

Resistant hypertension (RHTN) is a multifactorial disease characterized by blood pressure (BP) levels above goal (140/90 mmHg) in spite of the concurrent use of three or more antihypertensive drugs of different classes. Moreover, it is well known that RHTN subjects have high prevalence of left ventricular diastolic dysfunction (LVDD), which leads to increased risk of heart failure progression. This review gathers data from studies evaluating the effects of phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitors (administration of acute sildenafil and short-term tadalafil) on diastolic function, biochemical and hemodynamic parameters in patients with RHTN. Acute study with sildenafil treatment found that inhibition of PDE-5 improved hemodynamic parameters and diastolic relaxation. In addition, short-term study with the use of tadalafil demonstrated improvement of LVDD, cGMP and BNP-32 levels, regardless of BP reduction. No endothelial function changes were observed in the studies. The findings of acute and short-term studies revealed potential therapeutic effects of IPDE-5 drugs on LVDD in RHTN patients.

A Hipertensão arterial resistente (HAR) é uma doença multifatorial caracterizada por níveis pressóricos acima das metas (140/90 mmHg), a despeito de tratamento farmacológico otimizado de 3 ou mais fármacos anti-hipertensivos de diferentes classes. Pacientes diagnosticados como hipertensos resistentes apresentam alta prevalência de disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) que proporciona risco aumentado para insuficiência cardíaca. Esta revisão reúne dados de estudos prévios avaliando os efeitos dos inibidores de fosfodiesterase-5 (PDE-5) (administração aguda de sildenafil e de curto prazo de tadalafil) na função diastólica e nos parâmetros bioquímicos e hemodinâmicos em pacientes com HAR. O estudo agudo com sildenafil demonstrou que a inibição da PDE-5 melhorou os parâmetros hemodinâmicos e de relaxamento diastólico. Além disso, o estudo curto prazo com o uso de tadalafil revelou melhora da DDVE e dos níveis de GMPc e BNP-32, independente de redução de pressão arterial. A função endotelial não apresentou alteração com ambos os tratamentos. Os resultados dos estudos agudo e de curto prazo sugerem efeitos terapêuticos potenciais dos fármacos inibidores da PDE-5 na disfunção diastólica em pacientes com HAR.

Circadian autonomic disturbance in resistant hypertension with and without white coat phenomenon / Distúrbios autonômicos do ritmo circadiano na hipertensão resistente com e sem o fenômeno do avental branco

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A definição de hipertensão arterial resistente inclui pacientes cuja pressão arterial permanece acima da meta apesar do uso de 3 classes de anti-hipertensivos bem como aqueles que usam 4 ou mais classes e possuem pressão controlada. A monitorização ambulatorial da pressão arterial é um método indispensável para o diagnóstico da hipertensão arterial resistente, excluindo a pseudorresistência, e classificar o hipertenso resistente em 2 grupos: hipertensão arterial resistente sem e com a presença do fenômeno do avental-branco. O objetivo deste estudo foi avaliar o perfil circadiano autonômico da hipertensão arterial resistente com e sem resposta ao fenômeno do avental-branco. MÉTODOS: Quarenta e quatro pacientes com hipertensão arterial resistente foram divididos em dois grupos: hipertensão arterial resistente com presença do fenômeno do avental-branco (n=25) e hipertensão arterial resistente sem presença do fenômeno do avental-branco (n=19). Todos os pacientes foram submetidos à medida da pressão arterial de escritório, monitorização ambulatorial da pressão arterial e eletrocardiografia ambulatorial para análise da variabilidade da frequência cardíaca. RESULTADOS: Não foram observadas diferenças entre a hipertensão arterial resistente com e sem a presença do fenômeno do avental-branco em relação à idade, índice de massa corporal ou de gênero. No grupo de hipertensão arterial resistente com a presença do fenômeno do avental-branco observou-se maior desequilíbrio autonômico avaliado por parâmetros da variabilidade da frequência cardíaca no domínio da frequência em comparação aos pacientes sem o fenômeno do avental-branco. Além disso, os parâmetros da variabilidade da frequência cardíaca noturnos no grupo da hipertensão arterial resistente com a presença do fenômeno do avental-branco correlacionaram-se positivamente com a hipertensão arterial resistente e pressão de pulso de consultório (r=0,57, p<0,05 er=0,55, p<0,05, respectivamente)...

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The current definition of resistant hypertension includes both patients whose blood pressure is uncontrolled on three or more medications and those whose blood pressure is controlled when using four or more antihypertensive medications. Ambulatory blood pressure monitoring is an indispensable method to diagnose resistant hypertension and classify it into 2 groups: resistant hypertension without white-coat response and resistant hypertension with white-coat response. The aim of this study was to evaluate the circadian autonomic profile of resistant hypertension with and without white-coat phenomenon. METHODS: Forty four resistant hypertension patients were divided into two groups: resistant hypertension with white-coat phenomenon (n=25) and resistant hypertension without white-coat (n=19) phenomenon. All patients underwent office blood pressure measurement, ambulatory blood pressure monitoring, and 24-hour Holter monitoring. RESULTS: No differences were observed between the resistant hypertension with white-coat phenomenon and resistant hypertension without white-coat phenomenon groups regarding age, body mass index or gender. The group of resistant hypertension with white-coat phenomenon had greater autonomic imbalance evaluated by heart rate variability parameters in frequency domain compared to resistant hypertension patients without white-coat phenomenon. Moreover, nighttime frequency domain parameters of resistant hypertension group with white-coat phenomenon correlated positively with office resistant hypertension and office pulse pressure (r=0.57, p<0.05 and r=0.55, p<0.05, respectively). CONCLUSION: The presence of the white-coat response in resistant hypertension patients implies worse autonomic imbalance...

Características fenotípicas da hipertensão arterial resistente na população brasileira / Phenotypic characteristics of resistant hypertension in the Brazilian population

Hipertensão resistente (HAR) é definida como a pressão arterial que permanece acima da meta pressórica, apesar do uso de três classes de anti-hipertensivos em doses otimizadas, sendo um deles um diurético. Além disso, são considerados também hipertensos resistentes os pacientes que usam quatro ou mais classes e possuem suas pressões controladas. Embora essa definição seja útil na categorização de um maior grupo de resistentes, visto esses dois subgrupos compartilharem alto risco cardiovascular, algumas importantes particularidades clínicas e fisiopatológicas necessitam ser mais bem avaliadas antes de resistentes controlados e não controlados pertencerem ao mesmo grupo. Foram comparadas algumas características cardiovasculares nesses dois subgrupos de hipertensos resistentes. Embora algumas semelhanças, o subgrupo HRNC apresenta fenótipos cardiovasculares com pior prognóstico como maior rigidez vascular e hipertrofia ventricular esquerda, além de função endotelial mais prejudicada e menor queda de pressão arterial no período noturno, entre outras. Frente às diferenças, o subgrupo HRNC está associado à maior risco cardiovascular, podendo ser considerado mais resistente ao tratamento anti-hipertensivo. Além da importância de melhor prevenção e tratamento da HAR com medidas de identificar precocemente os fatores de risco e otimizar a terapia farmacológica, algumas implicações clínicas devem ser consideradas na abordagem de pacientes controlados e não controlados como semelhantes ao grupo de resistentes.

Resistant hypertension (RH) is defined as blood pressure that remains above target in spite of the concurrent use of three or more classes of antihypertensive drugs at optimized doses (UCRH), with one of them being a diuretic. Moreover, patients whose blood pressure is controlled while using four or more antihypertensive medications are also considered controlled resistant hypertensive (CRH) subjects. Although this definition may be useful in terms of categorizing a larger group of resistant hypertensive individuals, as these two subgroups share high cardiovascular risk, some important clinical and pathophysiologic particularities need to be better evaluated, before considering resistant controlled and uncontrolled patients as part of the same group. We compared cardiovascular characteristics of these two subgroups with resistant hypertension. In spite of some similar features, the UCRH subgroup has cardiovascular phenotypes with worse prognosis, such as increased vascular stiffness and left ventricular hypertrophy, as well as more impaired endothelial function and lower nocturnal blood pressure dipping, among others. Considering these differences, the UCRH subgroup is associated with greater cardiovascular risk and may be considered as more resistant to antihypertensive treatment. In addition to the importance of better prevention and treatment of resistant hypertension by identifying early risk factors and optimizing drug therapy, some clinical implications must be considered when managing controlled and uncontrolled patients as similar to the resistant hypertension group.

Leptina e aldosterona na atividade simpática na hipertensão resistente, com ou sem Diabetes Tipo 2 / Leptin and aldosterone in sympathetic activity in resistant hypertension with or without type 2 diabetes

FUNDAMENTO: A descoberta da leptina como um estimulador da atividade simpática trouxe uma nova perspectiva para os mecanismos fisiopatológicos da obesidade-hipertensão. OBJETIVO: Avaliamos a relação entre a atividade simpática aumentada e as concentrações plasmáticas de leptina e aldosterona em Hipertensos Resistentes (HR), comparando os grupos com e sem Diabetes Tipo 2 (DT2). MÉTODOS: Vinte e cinco pacientes HR foram avaliados por eletrocardiografia ambulatorial para análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) nos domínios do tempo e frequência, os quais foram estratificados em dois períodos: 24 horas e período Diurno (D), compreendendo as medidas entre 14 e 18h (domínio do tempo) e uma hora às 15h (domínio da frequência). RESULTADOS: O grupo DT2 (n = 10) apresentou maiores concentrações de aldosterona e leptina que o grupo não DT2 (n = 15) (26,0 ± 11,5 vs. 16,9 ± 7,0 ng/dL - p = 0,021; 81,368.7 ± 47,086.1 vs. 41,228.1 ± 24,523.1 pg/mL - p = 0,048, respectivamente). Houve correlação entre aldosterona e VFC no domínio da frequência em ambos os grupos. Não-DT2 apresentaram a aldosterona correlacionada com D baixa frequência em unidades normalizadas (BFnu) (r = 0,6 [0,12 - 0,85] p = 0,018) e D alta frequência em unidades normalizadas (AFnu) (r = -0,6 [-0,85 - -0,12] p = 0,018). No grupo com diabetes, a aldosterona correlacionou-se com DBFnu (r = 0,72 [0,16 - 0,93] p = 0,019) e DAFnu (r = -0,72 [-0,93 - -0,16] p = 0,019). Apesar da importância da leptina na atividade simpática aumentada na hipertensão, não houve correlação com VFC. CONCLUSÃO: A aldosterona parece estimular a atividade simpática em HR com ou sem DT2. Essa informação combinada com a eficácia clínica dos bloqueadores de receptor mineralocorticoide em HR pode reforçar a aldosterona como alvo terapêutico relevantes em HR. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0).

BACKGROUND: The finding of adipocyte-derived hormone leptin as an overstimulator of sympathetic activity brought a new perspective to the pathophysiological mechanisms of obesity-hypertension. OBJECTIVES: As aldosterone also increases sympathetic activity, we aimed to assess the relationship between sympathetic overactivity and plasma leptin and aldosterone levels in resistant hypertension (RHTN), comparing the groups with and without T2D. METHODS: Twenty-five RHTN patients underwent ambulatory electrocardiography to analyze heart rate variability (HRV) in time and frequency domains, which were stratified into two periods: 24 hours and daytime (DT), comprising the records between 2:00 p.m to 6:00 p.m (time domain) and one hour at 3:00 p.m (frequency domain). RESULTS: T2D group (n=10) had higher serum aldosterone and plasma leptin levels than the non-T2D (n=15) (26.0±11.5 vs. 16.9±7.0 ng/dL - p=0.021; 81.368.7±47.086.1 vs 41.228.1±24.523.1 pg/mL - p=0.048, respectively). Both groups had aldosterone correlated with HRV in frequency domain. Non-T2D had aldosterone correlated with DT low frequency in normalized units (LF nu) (r=0.6 [0.12-0.85] p=0.018) and DT high frequency in normalized units (HF nu) (r=-0.6 [-0.85- -0.12] p=0.018). Type-2-diabetes group had aldosterone correlated with DT LF nu (r=0.72 [0.16-0.93] p=0.019) and DT HF nu (r=-0.72 [-0.93- -0.16] p=0.019). However, despite of the importance of leptin in sympathetic overactivity in hypertension, leptin did not correlate with HRV. CONCLUSION: Aldosterone seems to overdrive sympathetic activity in RHTN with and without T2D. This information combined with the clinical efficacy of mineralocorticoid receptor blocker in RHTN may reinforce that aldosterone is a major player to be a therapeutic target in RHTN. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0).

Fisiopatologia da hipertensão no diabetes e na obesidade / Pathophysiology of hypertension in diabetes and obesity

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma síndrome que tem alta prevalência e baixas taxas de controle no mundo ocidental. Atualmente, os mecanismos que contribuem para o desenvolvimento de HAS e suas complicações estão mais elucidados. Por exemplo, hoje se sabe que pacientes hipertensos apresentam mais frequentemente resistência à insulina/hiperinsulinemia, dislipidemia, micro albuminúria e obesidade do que normo tensos. Embora classicamente a associação entre obesidade e hipertensão tenha sido atribuída a alterações hemodinâmicas, sabe-se que inúmeras alterações interferem no desenvolvimento desse quadro, como a disfunção endotelial, o aumento da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e do sistema nervoso simpático (SNS)...

Hypertension has a high prevalence and low rates of control worldwide. Nowadays, the mechanisms that contribute to the development of hypertension and its complications are better understood. For example, it is well known that hypertensive patients frequently have insulin resistance/hyper insulinemia, dyslipidemia, obesity and micro albumiria compared to normotensive subjects. Classically, the association between obesity and hypertension has been attributed to hemodynamic alterations but more recently other factors such as endothelial dysfunction, aldosterone--angiotensin-renin system (AARS) and sympathetic nervoussystem activity (SNS)...